附件：脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊審查指導原則（2025年第12號）.doc

脫細胞基質軟組織創面修復材料產品
注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人（以下簡稱申請人）對脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則系對脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊申報資料的一般要求。申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂，隨著法規和標準的不斷完善，科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于動物來源的脫細胞基質材料制成的、借助手術方式替代人體皮膚表面或眼表面、并且在手術過程結束后留在人體內30日（含）以上或被人體吸收的創面修復醫療器械產品。

本指導原則中涉及的脫細胞基質材料，不含活細胞，保留了原細胞外基質的主要成分及結構，形態是固態的膜或片狀，可包含引流孔。根據《醫療器械分類目錄》，其中用于皮膚缺損創面修復的產品分類編碼包括13-10-01、13-10-02等；用于眼表創面修復、角膜板層移植的產品分類編碼包括16-07-10等。

本指導原則不適用于顆粒/微粒形態的脫細胞基質材料產品。

本指導原則不適用于創面的臨時覆蓋物或敷料。

其他相關產品可參考本指導原則適用部分。

脫細胞基質材料制成的組織工程產品、藥械組合產品在參考本指導原則的基礎上，宜符合相關規章、指導原則。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應滿足現行醫療器械注冊申報資料通用要求，并在其基礎上重點考慮以下內容：

（一）監管信息

1.產品名稱

產品中文名稱應采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，并符合《醫療器械通用名稱命名規則》的要求。可參考相關臨床共識、指導原則確定產品核心詞，體現技術原理、結構組成或預期目的，如“皮膚替代物”“真皮替代物”“角膜植片”等，也可使用“修復材料”作為核心詞；可使用不超過3個特征詞，體現動物來源及部位、加工工藝、材料名稱等，如“豬真皮脫細胞基質”等。

2.分類編碼

該類產品為第三類醫療器械，根據《醫療器械分類目錄》選擇適宜的一級、二級產品類別。

3.注冊單元劃分

產品注冊單元的劃分宜符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。注冊單元劃分的原則及舉例包含并不限于：

3.1原材料來源動物種類不同，劃分為不同的注冊單元。

3.2原材料來源動物種類相同，但組織類型不同的，劃分為不同的注冊單元，如豬真皮來源與豬小腸黏膜下層來源的產品。

3.3采用不同脫細胞處理工藝的，如不同的物理、化學和/或生物技術的類型等，原則上劃分為不同的注冊單元。

3.4交聯與非交聯、不同交聯程度、濕態保存與冷凍干燥的產品，宜劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.產品描述

1.1器械及操作原理描述

描述產品預期適用的創面情況、創面具體部位（若適用）、類型（如致傷因素）、程度或深度等。描述產品的使用方式、在創面愈合和修復過程中發揮的作用、隨愈合和修復過程中產品的降解規律與特征。

描述產品外觀、形狀、尺寸，并提供產品的宏觀及微觀形貌照片。描述材料成分、交聯情況（如是，明確交聯劑、交聯機理）、保存狀態（如為濕態保存，明確保存液）、滅菌方式及貨架有效期。

闡述產品來源的動物種屬、品系（如適用）、地理來源、年齡、取材部位、組織類型等，參考《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》、YY/T 0771.2標準中相關要求。

如產品放置于保存液中或濕態保存，提供保存液各組分的作用、化學名稱、濃度信息。

列表提供與人體直接/間接接觸的組成成分信息，明確化學名稱、結構式、作用及機理，如有商品名、牌號、CAS號的宜進一步補充，如為混合物明確比例。提供原材料的供應商名稱、對應的入廠檢驗標準及入廠檢驗報告。

簡述脫細胞方法、具體步驟及脫細胞試劑信息，描述各工藝步驟及試劑發揮作用的機理。

提供產品的使用方法描述和/或圖示，如需清洗或復水，明確具體的操作步驟、時間，明確產品的縫合/固定方式等信息。

1.2型號規格

提供產品各型號規格的劃分說明。

對于存在多種型號、規格的產品，宜有明確的區分，如尺寸、厚度等，不應有“定制特殊尺寸”描述。

1.3器械包裝描述

提供包裝形式描述及照片。提供初包裝材料列表，包含材料化學名稱、牌號（如有）、尺寸信息。說明產品的包裝方式及材料與滅菌方式的兼容性。

含有保存液或濕態保存的產品，提供與液體接觸的初包裝材料的安全性證明資料。

1.4研發歷程

闡述產品的研發背景和目的，包含并不限于目前臨床上未被滿足的需求、現有的醫療器械或其他診療手段的分析等，申報產品相對于現有產品或診療手段的風險及受益。

提供申報產品的研發歷程。首先闡述選擇動物來源的原因和優勢，提供動物種類及取材部位的選擇依據，宜結合取材部位的解剖學、組織學結構及組成信息（包含細胞種類、細胞外基質組成等）。其次闡述申報產品加工工藝的選擇依據及過程，宜結合脫細胞工藝及試劑的脫細胞機理及效果、交聯工藝及交聯程度（如有）等。提供原材料及加工工藝等在國內外已上市同類產品中的應用情況。如已上市產品經驗數據、文獻等不充分，宜提供包含試驗數據的研發總結，考慮產品原材料的差異、加工工藝條件邊界，對所制備產品的成分及結構、性能，進而對產品安全性、有效性的影響。

如有參考的同類產品或前代產品，提供具體信息以及選擇其作為研發參考的原因。

1.5與同類和/或前代產品的參考和比較

列表對比說明申報產品與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料（包括原材料來源、加工工藝）、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同，有差異的項目進一步說明針對差異引入的風險而開展的研究。

2.適用范圍和禁忌證

描述產品的適用范圍，應與臨床評價資料相一致。產品適用范圍宜明確創面的分類、部位、嚴重程度等信息。

描述產品的適用人群信息，患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要監測的參數、考慮的因素。

描述產品的禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病、創面情況等。

3.申報產品上市歷史

如適用，提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況（如歷年銷售量）等；說明申報產品與其他國家和地區上市時的異同；提供不良事件和召回的發生情況及比例，申請人采取的處理和解決方案，分析事件發生的原因，以及對產品安全性、有效性評價的影響等。

（三）非臨床資料

1.風險管理資料

申請人宜根據GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械應用》、YY/T 0771動物源醫療器械系列標準、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》等，對產品全生命周期進行風險管理，包括原材料收集及儲運、加工制造、包裝和滅菌、終產品儲運、使用等各個環節，提供包括風險分析、風險評價、風險控制、剩余風險判定、綜合風險判定的風險管理報告。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

針對所有醫療器械及適用于此類產品的條款和要求，特別是A13部分“含有生物源材料的醫療器械”，參照《醫療器械安全和性能基本原則符合性技術指南》判定適用性和提供資料，如有其他證明符合性的方法及客觀證據也可提供。

3.產品技術要求及檢驗報告

3.1產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》要求進行編制。

3.2此類產品的來源（動物種類及部位）、加工工藝條件、預期用途等可能差異很大，因此宜根據臨床應用及需求制定終產品的性能指標，參考適用的標準、指導原則，制定可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標；以下指標中如不適用于申報產品的，需提供充分說明；如不能反映申報產品特性的，需增加適宜的指標。

3.2.1產品外觀、復水后外觀（如適用）、保存液外觀（如有）；尺寸（長度、寬度、厚度）及允差（或范圍）、其他關鍵尺寸。必要時，制定結構特性指標（如孔結構）。

3.2.2根據臨床需求制定適用的力學性能，如拉伸強度及拉伸伸長率、撕裂強度、縫合強度（適用于臨床使用需縫合的產品）、連接/結合強度（適用于多層復合產品）等。

3.2.3用于角膜創面修復的產品制定透光性能。

3.2.4根據產品組成特征制定材料表征指標，如總蛋白含量、膠原蛋白含量等。

3.2.5制定雜質控制相關指標，如重金屬總量、有害微量元素、熾灼殘渣、加工試劑殘留（如交聯劑、表面活性劑、脫細胞試劑、滅菌劑、溶劑等）、環氧乙烷殘留（適用于環氧乙烷滅菌的產品）、有害大分子殘留等。

3.2.6采用交聯處理的產品制定交聯程度指標（如熱收縮溫度等）。

3.2.7無菌狀態提供的產品制定無菌指標。

3.2.8含有保存液的產品制定保存液相關性能。

3.3檢驗樣品應為終產品，檢驗方法應采用標準的試驗方法，或經驗證的方法。如適用，需在模擬臨床使用的條件下檢驗，如經清洗、復水處理。

3.4在產品技術要求附錄中明確材料組織來源，脫細胞工藝類型（如物理、化學、生物方法等）。如含有保存液或濕態保存，明確保存液配方、濕態保存情況、初包裝材料名稱。

3.5提供檢驗報告中檢驗型號的典型性聲明，需結合性能指標及檢驗方法分析對典型性型號的要求，如不同厚度對性能的影響。

4.研究資料

提供非臨床研究綜述，如已有相關的標準、指導原則發布，提供申報產品對標準、指導原則中各項要求的適用性判定和說明。

結合臨床應用及需求描述申報產品研究項目及其充分性。各項研究報告宜包含明確的研究目的、研究方法、具體的研究項目列表。采用實驗室研究的，宜提供試驗樣品的具體情況、樣品數量及制定依據、檢驗型號規格的可代表性分析等。各項研究選擇的產品型號規格、樣品的選取位置宜具有典型性，宜考慮不同的尺寸、不同厚度，在同一件產品上還宜考慮不同位置（中心與邊緣）、不同致密程度的差異，提供測試位置典型性分析。未采用申報產品終產品進行研究驗證的，應提供原因及驗證樣品可代表性分析。

4.1性能研究

列表提供包含產品技術要求指標在內的物理、化學性能研究項目的選擇依據，性能指標及檢驗方法的確定依據，研究項目的設計輸入來源及臨床意義。

研究項目與相關標準、指導原則中要求項目不一致的應予以說明和分析。物理、化學性能指標的確定依據可以是相關標準、指導原則、醫學共識、公開發表的文獻、同類產品公開信息，宜同時提供以上資料的充分性分析；采用對比已上市同類產品驗證數據的方式，宜關注驗證方法對同類產品的適宜性，同類產品驗證樣品數量的充分性。定量的物理、化學指標宜與申報產品的驗證數據具有一致性。產品的檢驗方法宜使用標準方法，尚無標準方法的，宜提供自定方法的驗證過程和研究報告。

4.1.1物理性能研究

4.1.1.1提供產品的脫細胞效果及組織結構研究資料，宜通過與原細胞外基質進行對比的方式，聯合組織學分析、電子顯微鏡、顯微CT(Micro CT)等多種方法進行評價，觀察項目包含殘留細胞、細胞核及細胞碎片的數量，組成成分定性及分布，膠原蛋白纖維排列、分離、斷裂情況，形成的孔隙形態、尺寸大小、連通情況等。

4.1.1.2結合產品設計，提供產品孔結構的研究資料，如孔隙率等。

4.1.1.3提供產品外觀、尺寸的驗證資料，宜關注厚度在批次內、批次間的一致性。

4.1.1.4提供產品的力學性能研究，包括拉伸強度及拉伸伸長率、縫合強度、撕裂強度、連接/結合強度等，不適用的項目提供理由。

若由于產品不均一性導致力學性能指標的范圍過大，宜進行針對性的完善，如不同方向上力學性能不同的需分別進行研究；或根據厚度的不同制定差異化的力學性能指標等。用于皮膚創面修復的產品，若適用，其力學性能宜與皮膚組織具有類似的彈性和延展性、抗壓縮性能，制定指標并研究。

4.1.1.5提供產品的熱穩定性研究。不同膠原蛋白類型、膠原蛋白的變性及交聯會導致熱穩定性的變化，根據產品特性制定相關的指標，如熱收縮溫度和/或熱變性溫度等。

4.1.1.6采用交聯處理的產品，提供交聯程度、交聯均一性的研究資料。

4.1.1.7用于角膜創面修復的產品，提供透光性能研究資料。

4.1.1.8如產品臨床使用前需進行清洗、復水處理，宜提交操作方法對產品結構及性能的影響的研究資料。

4.1.2化學表征及性能研究

提供產品主要成分及含量的研究資料，如總蛋白含量、膠原蛋白類型及含量、總糖、糖胺聚糖等。適用時，對產品中預期存在的其他組成成分進行識別和檢驗，必要時提供其定性定量驗證報告。如含有保存液，宜對保存液相關指標進行驗證。

對產品中非預期成分的殘留（如脂肪殘留、細胞成分殘留等）進行研究，必要時制定質量控制指標。

對原材料收集、生產過程中引入并可能殘留在產品中的各類添加劑（包括并不限于消毒劑、脫細胞試劑、交聯劑、化學滅菌劑、溶劑、加工助劑等）、添加劑中的雜質以及生產過程產生的副產物和降解產物等進行梳理，經風險分析認為必要的，制定檢驗方法和可接受限量，提供方法學驗證報告，提供可接受限量的制定依據和安全性分析。

4.1.3降解研究

提供體外降解研究資料。體外降解試驗條件宜模擬產品的臨床使用環境，研究降解產物、降解時間、產品性能的變化。對于適宜的指標可考慮采用加速降解的方式。如使用體外降解的數據評估體內降解特性時，需提供合理性說明。

宜提供產品在預期使用部位的降解規律、降解周期、降解速率、降解過程中性能的變化、降解產物的代謝的文獻或研究資料。

采用交聯工藝處理的并預期可降解的產品，宜關注交聯部分的降解產物。

4.2生物學評價

此類產品屬于與損傷表面及組織持久接觸的醫療器械，申請人宜按照GB/T 16886.1給出的評價流程圖進行評價，標示采用的路徑，描述產品所用原材料及所有添加劑、加工助劑的成分信息。

根據GB/T 16886.1，宜考慮的生物學評價終點包括細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性試驗、致癌性。其中致癌性、慢性全身毒性可綜合申報產品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內外上市后臨床應用情況進行評價。

4.3細菌內毒素殘留

闡述申請人控制產品細菌內毒素殘留的措施，制定細菌內毒素殘留限量指標，提供限量指標的制定依據和驗證報告。

4.4生物源材料的安全性研究

提供原材料的來源、獲取、加工、保存、測試和處理過程的總結文件，并按照以下要求提供資料。

4.4.1病毒和/或傳染性因子滅活和去除的評價和研究

闡述原材料來源，說明生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程。

動物源性來源的產品，按照YY/T 0771動物源醫療器械系列標準、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》，提供從源頭和工藝過程兩方面控制病毒和/或傳染性因子的分析報告，包括并不限于飼養、運輸、屠宰，取材、加工處理、使用過程等環節，提供各環節的控制措施。對于原材料應用比較成熟，且滅活工藝相對成熟的產品，申請人可采用文獻或歷史數據對病毒滅活效果進行評價。如上述資料不充分，宜按照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》最新修訂版的要求，提供病毒滅活/去除有效性驗證報告。

針對牛、羊來源產品可能的傳染性海綿狀腦病風險，參考《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4，提供評估報告及支持性資料。

4.4.2免疫原性

免疫原性評價資料一般包含免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據資料、免疫毒理學試驗資料、免疫原性風險相關的質量控制資料以及免疫原性相關不良事件資料等。

4.4.2.1免疫毒理學試驗

申請人可根據申報產品與已在境內上市產品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、加工工藝等）上的可比性和免疫原性風險評價相關文獻數據的充分性決定是否進行免疫毒理學試驗。參考GB/T 16886.20進行本產品的免疫毒理學評價，并宜在GB/T 16886.1中的試驗項目中提前考慮并納入免疫毒性的評價指標。參考GB/T 16886.6、GB/T 16886.10、GB/T 16886.11、YY/T 0606、YY/T 1465等相關標準進行體內、體外免疫毒理學檢驗和評價。如有新發布的標準或經驗證的方法也可采用。提供免疫原性毒理學試驗的充分性分析。考慮不同的接觸方式、劑量水平、降解過程對免疫原性的影響，并進行驗證。

免疫反應途徑可能與此類產品的組織修復機制有關，因此組織修復機制相關的評價研究結果也可用于免疫毒性/免疫原性評價的補充分析。

4.4.2.2免疫原性風險研究及質量控制

結合工藝驗證對產品中可能引起免疫原性的物質殘留（如各類細胞成分）及其免疫原性風險進行研究，制定適宜的免疫原性風險相關的質量控制項目及可接受指標，并論述質量控制項目及指標的合理性、充分性。可通過殘留DNA數量及片段分析，殘留細胞、細胞核及細胞碎片數量、殘留α-Gal抗原等適用的指標進行控制。

可接受指標的制定應與驗證結果相一致，提供指標制定依據，提供該控制水平下產品用于預期用途的免疫原性風險可接受的分析。

4.5滅菌確認

明確產品的滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供符合相應滅菌驗證標準的滅菌確認報告，如GB 18280、GB 18279、YY 0970等。提供滅菌工藝的選擇、產品及包裝的耐受性、滅菌工藝對產品結構及性能影響的驗證資料。對于經輻照滅菌的產品，明確輻照劑量并提供其確定依據。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需確定環氧乙烷、2-氯乙醇等適用的相關衍生物在產品上的殘留水平、最高殘留上限，并提供制定依據。

4.6動物試驗

參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需進行動物試驗。如需進行動物試驗，參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》開展。

開展動物試驗前宜充分搜集文獻，結合產品的預期用途進行試驗設計，明確試驗目的，提供各項要素的設計依據，如受試器械及對照組、動物種類、基本要素（性別、年齡、體重等）、疾病模型、動物數量、觀察點及評價指標等。關于疾病模型，宜提供致傷方式、損傷面積及程度的制定依據。觀察項目宜包含創面上皮化情況、血管化情況、組織病理學觀察、植入物的降解和轉歸重塑時間等。角膜植片產品宜進一步觀察角膜水腫、角膜透明情況等。適用時，在動物試驗中合并觀察免疫原性的相關指標。

5.穩定性研究

參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供穩定性研究報告。

5.1貨架有效期

此類產品來源于動物組織，與合成高分子材料的結構組成具有較大差異，產品老化和失效的理化機制也更復雜，根據文獻資料結合產品特性對產品老化和失效的主要機制進行研究確認。如選擇加速老化試驗，宜論證阿倫紐斯方程的適用性，及各項參數取值的合理性。研究溫度、濕度、光照條件等對產品穩定性的影響，來確定實時老化驗證的溫度、濕度、光照條件等，建議采用可代表產品實際儲存的不利條件（如最高儲存溫度）進行實時老化貨架有效期驗證，并為說明書中產品的貯存及運輸條件提供科學依據。

報告中宜包含穩定性試驗的溫度、濕度的控制范圍，必要時提供溫度記錄。

驗證樣品應具有可代表性，覆蓋最不利情況。

5.2運輸穩定性

如產品的預期運輸溫度條件與儲存的溫度條件不一致，宜明確規定的運輸溫度條件，并建議模擬運輸與貨架有效期合并進行驗證。

6.其他研究資料

根據原材料來源、加工工藝、臨床需求的不同，如適用，提交其他與產品安全性、有效性相關的研究資料。

（四）臨床評價資料

按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關的文件要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進行臨床評價的，應當按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求開展臨床試驗。

申請人如提供境外臨床試驗數據作為臨床評價資料，需符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的相關要求。

（五）產品說明書和標簽樣稿

按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》編制產品說明書。

產品信息中宜明示原材料來源。

結合產品的風險管理報告、研究資料、臨床評價資料，明確產品的禁忌證，并細化注意事項、警示以及提示的內容，宜關注動物源性材料的過敏風險。

使用方法及步驟說明應具體、清晰。如產品臨床使用前需進行清洗、復水處理，說明書中宜詳述操作方法，并與驗證資料保持一致。

（六）質量管理體系文件

提供工藝流程圖及各步驟的描述，包括各步驟的目的、設備、試劑、參數等信息。注明關鍵工藝及特殊工藝，說明其過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對助劑殘留的控制情況。

質量體系文件還需符合《醫療器械生產質量管理規范附錄 植入性醫療器械》中關于植入性動物源醫療器械的要求，YY/T 0771.2中的要求。

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